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田烨研究組發現線粒體代謝物調控衰老的新機制

  線粒體是細胞內生物能和物質合成的重要細胞器,在環境壓力應激的狀態下與細胞質、細胞核不斷地進行交流,維持細胞基本需求的同時,減輕線粒體功能損傷對于機體造成的傷害。盡管線粒體功能嚴重損傷對機體是有害的,但是在發育過程中輕微的線粒體電子傳遞鏈(ETC)活性的降低,反而可以誘導壽命的延長,這一現象在線蟲、果蠅以及小鼠中都有報道。線粒體功能的下降是如何延緩衰老的機制尚不完全清楚。

 

  腾讯彩票田烨研究组利用免疫共沉淀-蛋白质质谱分析,首先鉴定到核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶(NuRD)复合体的多个组分与线粒体应激通路中的重要的转录因子DVE-1互作。在线粒体ETC活性降低时,NuRD复合体组分在细胞核内显著累积,并伴随组蛋白H3乙酰化(H3Ac)水平明显降低,染色质浓缩凝集,表现为线虫肠道细胞的细胞核变小凝聚。

 

  進一步的研究發現,線蟲發育過程中線粒體ETC功能下降,導致三羧酸(TCA)循環中重要的代謝物檸檬酸(citrate)的含量下降,使得線粒體來源的乙酰輔酶A(acetyl-CoA)的合成減少。NuRD複合體響應acetyl-CoA水平的變化,在細胞核內累積,調控組蛋白乙酰化水平,重塑染色質結構,從而影響代謝等相關基因的表達,並調控線蟲壽命的延長。通過分別回補acetyl-CoA合成通路的前體代謝物citrate、乙酸(acetate)和丙酮酸(pyruvate),不僅可以顯著地抑制線粒體應激狀態下DVE-1和NuRD在細胞核內的累積,並且減弱了H3Ac水平的降低和染色質的濃縮凝集,同時線粒體應激誘導的線蟲壽命的延長也被顯著抑制了。

 

  另一個有意思的發現是,雖然回補acetyl-CoA的前體可以抑制線粒體應激誘導的表觀調控,但卻並不能挽救線粒體功能下降後導致的機體耗氧量的降低及蟲體變小的表型。這些結果提示我們,在機體發育和衰老過程中,線粒體的能量産生、代謝合成以及信號傳導是由不同通路調控的。

 

  總的來說,這項研究揭示了線粒體應激狀態下,NuRD複合體通過響應代謝物acetyl-CoA的水平變化,調控表觀基因組並影響機體壽命的分子機制;進一步說明了線粒體作爲代謝和信號轉導的中心在調控表觀基因組及衰老過程的重要地位;也爲利用營養代謝調控機體衰老和治療衰老相關疾病提供了新的思路和理論基礎。

 

  该成果于2020年7月31日发表于Science Advances杂志,标题为“NuRD mediates mitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling in response to acetyl-CoA level” (DOI:10.1126/sciadv.abb2529)。田烨研究组博士研究生朱頔和助理研究员邬雪影为该论文的共同第一作者,田烨研究员为该论文的通讯作者。遗传发育所汪迎春研究组和上海交通大学精准医学中心卞迁研究组也参与了该研究工作。该研究得到中科院先导项目、国家自然基金和科技部蛋白质专项的资助。

图: 线粒体代谢物acetyl-CoA通过NuRD复合体调控机体衰老

  

 
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